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    3. HLA分型知識小科普

               HLA(Human Leucocyte Antigen),即:人類白細胞抗原,位于人類第6號染色體短臂上,在3600kb范圍內含有224個基因座,每個基因座又分別含眾多等位基因,是目前所知人體最復雜的遺傳多態系統,具有上萬種基因多態性。HLA分子可分成三大類--HLA-I、II、III類基因,每一類基因均含有多個座位,其中HLA-I類有A、B、C三種,HLA-II類有DP、DQ、DR; 不同人類個體之間的HLA具有多態性。HLA與機體免疫系統密切相關。例如,HLA配型不合是器官或骨髓移植后產生免疫排斥反應的主要原因。此外,HLA抗原還與疾病易感性、藥物反應、新藥開發、免疫治療等密切相關。因此HLA分型在移植醫學、免疫疾病診斷、腫瘤藥物開發、細胞免疫治療等領域有著廣泛應用。

      一、HLA分型與移植的相關應用

               人類白細胞抗原(Human Leukocyte Antigen, HLA),是人類主要組織相容性復合物,作為不同個體免疫細胞相互識別的標志,具有非常重要的生物學功能。由于HLA能夠反映接受器官移植的受者和提供移植器官的供者之間的組織相容性程度,與器官移植術后的排斥反應密切相關,故又將HLA稱為移植抗原。眾所周知,決定移植成敗主要抗原主要有以下幾類,主要組織相容性抗原、次要組織相容性抗原、ABO血型抗原系統和其他組織特異性抗原。其中,在主要組織相容性抗原HLA三類分子中,I、II類分子是觸發移植排斥反應的首要抗原。移植配型主要可用于器官移植、臍帶血移植和造血干細胞移植。

               器官移植和臍帶血移植均可采用HLA基因分型實現受者和供者的配型。且受者和供者之間HLA相容程度越高,排斥反應的發生率就越低,移植成功率和移植器官長期存活率及移植臍帶血的有效性就越高。反之就越容易發生排斥反應,從而降低移植成功率和移植物存活率。所以,受者和供者間良好的HLA配型對術后減少排斥反應、延長移植物有功能存活時間具有非常重要的臨床意義。

               同樣,對于移植要求更高的造血干細胞移植是目前治療多種惡性血液疾病最根本的治療方案,造血干細胞移植前的配型是指供者和受者的人類白細胞抗原 (HLA) 是否相合。精準的HLA分型結合基因測序配型能夠降低移植物抗宿主反應(GVHD),提高移植成功率。目前的臨床檢測基本為用基于PCR原理的方法進行初篩,用測序法進行復核及優中選優,能夠實現HLA絕對高分分型的方法包括基于Sanger測序法分型(SBT)與二代測序技術(NGS)。

      二、HLA分型與疾病相關性及藥物不良反應研究

               HLA與疾病相關性及藥物使用研究方興未艾,美國FDA每年都會進行新的HLA位點與相關藥物反應的數據更新。例如我司自主研發的HLA-B*1502、HLA-B*5801等試劑盒均屬于精準用藥指導。選擇HLA的某一特定位點進行特定疾病的相關性研究,也已經成為目前科研院校,醫院等機構的熱門科研項目。

      根據聯合國衛生組織統計:全球死亡患者中,1/3死于非合理用藥,而非疾病本身,我國因家庭不良用藥導致住院的病人也在逐年增加,藥物不良反應會出現其特有的嚴重性和危害性。因此,利用基因檢測技術進行個體化用藥,篩選出最合適的藥物,是規避風險,降低不良反應的有效途徑。目前很多不同的疾病如強直性脊柱炎、類風濕、乳糜瀉、多發性硬化癥等等也已有大量科研項目論述疾病對應HLA位點的高度相關性,其中最經典的臨床應用為HLA-B*27基因檢測在強直性脊柱炎中的輔助診斷。 


      三、HLA分型與腫瘤藥物、疫苗的開發

               隨著科學的不斷進步,人類對臨床藥物治療的認識和要求都發生了變化。腫瘤一直是人類研究熱點,近幾年,各種靶向藥物更是層出不窮,腫瘤化療藥物在腫瘤患者體內的藥代動力學和藥物效應、毒性方面均存在顯著的個體差異。人類基因組計劃研究結果表明不同個體的DNA99.9%是一樣的,僅存在0.1%的差異。這些差異大部分是單核苷酸多態性(singlc nuclcotidc polymorphism,SNP)。藥理遺傳學研究發現,這種基因組序列上的微小差異可顯著影響不同個體對藥物治療的敏感性及毒性。每個人獨特的HLA組織類型會強烈影響個體對諸如疫苗,藥物或過敏原等外源因素的免疫反應。因此在這些研究的背后,藥企進行腫瘤新藥研發、疫苗研發的時候,針對特定患者的特殊基因型別,需要進行HLA分型,尋找藥物免疫治療的相關特定基因型別,確定特定腫瘤開發藥物對應的基因型別的有效性,進而確認個體化的特異性免疫治療的對癥下藥,避免廣譜性的抗腫瘤藥物的無效服用,耽誤患者治療的最佳時間。在疫苗開發時,同樣會經常應用到HLA特異基因型多肽,如HLA-A*0201等,以提高結合效率和治療有效性。


      四、PDX模型與HLA的相關性

               近年來,測序和靶向療法在腫瘤疾病的相關治療中取得了突破性的進步,但是傳統的腫瘤治療方法并沒有給患者帶來更好的預后,抗腫瘤藥物的更新發展十分緩慢,因此,從分子生物學領域研究腫瘤疾病的臨床前藥物試驗依舊任重而道遠。

               小鼠腫瘤模型一直以來都是作為腫瘤研究體內實驗的最基本模型。與以往將病人的腫瘤細胞移植到小鼠體內進行大量實驗的CDX模型不同,當前的腫瘤研究熱點是建立PDX模型,即人源腫瘤異種移植模型(patient-derived xenograft model,PDX模型)是指將手術病人的腫瘤組織切下來以后,接種在免疫缺陷的小鼠體內,在小鼠身上成瘤以后進一步傳代以待后續研究。PDX模型能很好的保持腫瘤的異質性,能夠保留患者的組織型和遺傳學特征。因此,在培育的PDX模型中,針對檢測開發新藥物的免疫反應,通過HLA測序反應,分析出特定腫瘤患者人群最適合的抗腫瘤藥物。PDX模型也能幫助科學家更好地研究腫瘤異質性和遺傳復雜性,更深入探究腫瘤發生機制及發現潛在治療靶點,甚至能幫助預測患者對治療藥物可能產生的反應,包括療效、毒副作用、吸收程度等,相比傳統腫瘤細胞CDX動物模型,應用PDX模型結合HLA基因分型進行一些治療方法臨床應用潛力的評估,為臨床前藥物測試提供良好的分析,并將其應用于臨床上指導腫瘤患者的個體化治療。PDX模型結合臨床數據、HLA基因組圖譜、以及藥效數據可以增加藥物特異性,應用于腫瘤患者個體化治療,提高臨床治療成功率。

               除了逐步采用PDX模型進行腫瘤藥物的篩選,還可以通過PDX模型與臨床較高的相關性,通過藥效結果指導臨床的用藥。并能通過PDX結合HLA高通量測序技術實時監測患者腫瘤基因的表達模式、突變情況、藥物反應和腫瘤本身的結構等生物學特性。因此,與臨床相關性高達90%的PDX模型,已經成為腫瘤精準醫療中不可或缺的重要技術手段。同時,越來越多的醫藥企業以及研究人員也開始選擇PDX模型來做藥效評價實驗,通過PDX模型與臨床患者做同步用藥實驗,并利用PDX模型做相應的回顧性實驗.



               HLA分型的相關應用本文只進行了一些簡單的闡述,隨著對人類基因組群的更多認識,HLA一定會應用于更多的醫療領域。偉禾團隊在國內二十年致力于HLA分型服務和產品開發,并擁有豐富的HLA技術服務經驗,為科研藥物開發、疫苗研制等領域均有穩定業務、臨床提供大量的HLA數據分析,對HLA分型涉及的移植、精準醫療、往來的合作伙伴,除出具相關科研分析結果外,此外,我們團隊同時也提供HLA相關課題與實驗設計等技術服務與支持。我們提供SBT、qPCR、SSP等多種基因分型檢測試劑和相關技術服務,全面專業的HLA分型產品,可覆蓋高中低分辨率分型,全面實現HLA的多方法學、多分辨要求、多元化的科研和臨床配型要求。偉禾與您攜手共進,為HLA科研工作保駕護航。 

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